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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

活力中国丨在外商投资热情中感知中国经济活力******

　　刚刚过去的这一年，中国吸引外资顶住多重压力，引资规模稳定增长，结构不断优化，外资企业用脚投下信任票。新的一年，外商的投资热情如何？春节前夕，记者奔赴招商一线、深入外资企业，去感受中国这片投资热土的蓬勃活力！

　　江南小城缘何成为中小外资企业集聚地？

　　江苏太仓，不仅是“鱼米之乡”，也是“德企之乡”。包括470多家德资企业在内的外资企业，已成为太仓经济发展的强大引擎。

　　2022年太仓新设立和新增资的外资项目有183个，而中小外资项目就达到了120个，占比超过了65%。那么，太仓为何会成为中小外资企业的集聚地呢？

　　在江苏太仓高新区，记者看到虽然是周末，但招商、规划等部门的工作人员依然在为今年落地的外资项目召开协调会。

　　太仓高新区管委会副主任陆利璟，不久前作为赴欧招商团的主要负责人，和招商团队9天在欧洲跑了14座城市，带回了这批外资项目。在跟记者谈起此次的欧洲之行，陆利璟先给记者看了一段广为传播的视频。在这段视频中，外方代表上来就说，“能再次听到中文感觉真好！”这让陆利璟和他的同事们倍感亲切，也正是因为这句话拉近了双方的距离，让对方的投资部门当即决定把一个新项目跟太仓进行对接。

　　不仅如此，陆利璟和同事们在欧洲走访了20多家企业和商协会，并最终拿到了总投资130亿元的外资项目。

　　在太仓招商局，记者看到这些来之不易的外资项目，每一个都实行专班负责制。专班工作人员视频沟通进展、邮件确认细节，忙而不乱。与此同时，为这些外资项目储备的专业技术工人，也在太仓“双元制”培养体系下同步推进。这些“双元制”学生既是学校的学生，也是企业的准员工。

　　在这批新落户的外资项目中，这家德资企业刚刚找到了新厂房。德国人希内曼正在给新厂房设计方案。他在太仓21年，亲眼见证了企业从最初的一个售后服务部门成长为一家中大型外资企业。在他眼里，太仓本地团队的本土化能力、快速高效的沟通，不仅给了太仓发展新项目的空间，也给了他们企业成长的机会。

　　一条公交线串起一条产业链

　　在采访中记者还发现，仅在太仓高新区南京路25平方公里范围之内，就集中了将近800家中小外资企业。除了太仓的地理区位优势、优良的营商环境，还有哪些是这些中小外资企业看中的呢？

　　在最早进入太仓的这家德资企业门口，记者发现了这样一个公交站台，这个站点就是以这家德资企业命名的，叫克恩里伯斯，从克恩里伯斯出发前后4公里范围内，聚集了40多家外资企业，形成了一条汽车产业链，现在坐上这趟公交车，就能把新能源汽车的电驱系统配齐。

　　如今，在太仓一辆整车七成零部件都能找到供应商。围绕产业链、供应链寻找发展机遇，也成为越来越多的中小外资的共识。

　　1个人如何搞定1.6亿元项目落地？

　　中国不断完善的产业链、供应链配套体系，对外资形成了一种强劲的吸引力。此外，记者在探访中感受到，还有一种力量，也让外资企业愿意到中国来、放心到中国来。

　　在江苏扬州，德国人钦安仁每周都会从上海开车来这里，查看他们企业新厂房的设备安装进展。这个投资约1.6亿元人民币的厂区，目前建设正在稳步推进，今年9月份将正式投产。但回想起项目刚刚开建那会儿，钦安仁却十分焦虑，因为这么大的一个项目，德国总部只派了他一个高管来。

　　不过，钦安仁的焦虑并没有太久，很快当地的驻企联络员马子樾找上了他，自此，项目的任何问题都由马子樾来协调。

　　钦安仁是一周往工地跑一回，而被他昵称为“工长”的马子樾，在工期紧的时候几乎每天都会往现场跑，并通过视频与电子邮件和钦安仁沟通，共同推进厂房的改造建设。

　　钦安仁告诉记者，整个厂房不到一年就建成了，跟欧洲那边的速度比起来非常快，欧洲总部对建设的速度非常满意。在这个项目投产后，总部还将进一步追加产线，总投资预计超过10亿元人民币。而他们持续追加在中国的投资，追寻的是“在中国、为中国”的理念，同时，看中的是中国供应链的本地化，还有中国庞大的市场。

　　中国大市场 世界大机遇

　　记者在多地采访中发现，外资企业纷纷表示，看好中国大市场潜力、经济前景和开放政策，2023年将继续深耕中国市场。

　　在浙江宁波，这家汽车零部件外资企业把全球研发总部设立在浙江自贸区宁波片区。眼下，设计师们正在对一款最新研发的新能源汽车智能外饰产品，进行最后一轮性能测试，这将给企业带来新的市场机遇。

　　2022年，宁波平均每月吸收外资3.3亿美元，并专门成立了投资促进部门。今年，宁波将聚焦重点产业、新兴产业、未来产业等，开展产业链精准招商，推动92个外资项目早落地、早到资、早开工。

　　在山东聊城经济技术开发区，这家世界500强企业年产1.6万吨冷冻食品项目不久前刚刚投产，这也是这家外资企业在聊城的第10次投资。企业负责人告诉记者，他们持续增资的背后，一是原材料供给很丰富，二是有任何困难，政府都会第一时间推动解决。

　　如今，不断开放的中国市场，日益完善的营商环境，让越来越多的外资企业选择在中国布局总部项目、制造基地和研发中心。这家美国企业在海外的首家研发中心不久前在上海落成，今年将研发具有中国特色的本土化产品，并利用全球资源将创新成果引入中国。越来越开放的中国，使得这些外资企业在中国发展的信心越足。

　　中国吸引外资 向高而攀向新而行

　　数据也显示，在刚刚过去的这一年，中国保持了吸引外资“增量提质”的态势。

　　2022年前9个月，中国吸收外资规模就达到1万亿元；前11个月，突破1.15万亿元，超过2021年全年水平。

　　与此同时，外资来源更加多元。2022年前11个月，韩国、德国、英国、日本等国家的实际对华投资同比分别增长122.1%、52.6%、33.1%和26.6%。

　　高技术产业成为吸引外资“主引擎”，2022年1-11月我国高技术产业实际使用外资增长31.1%，其中高技术制造业增长58.8%，高技术服务业增长23.5%。

　　今年1月1日，新版鼓励外商投资产业目录正式实施，与上一版相比，新版目录净增加239条，增加条目数为近年来最多，进一步扩大鼓励外资投资范围。

　　中国贸促会近期对160多家在华外资企业和外国商协会的调研结果显示，99.4%的受访者对2023年中国经济发展前景更有信心。

　　（总台央视记者 张勤 王琰 岳群 丁雅妮 张道峰 张歆 杨光 盛瑾瑜 江苏台 太仓台 山东台 宁波台 北仑台）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）